가려움의 비밀 : 다양하고 복잡한 가려움의 메커니즘 밝히다

'아토피성 피부염' 등에 의한 만성적이고 심한 가려움은 수면, 업무, 학습 등의 질을 크게 떨어뜨려, 본인은 물론, 사회와 경제에도 커다란 손실을 끼치고 있다. 그런데 역사적으로는 '그래 봤자 가려움이다. 가렵다고 죽지는 않는다'고 단순하게 생각되어 최근까지 연구가 별로 이루어지지 않았다.

 

아토피성 피부염 등에 의한 심한 가려움증으로 고생하는 사람이 늘고 있다. 그 정도는 아니라도 겨울이 되면 피부가 건조해져 자주 가렵거나 이유는 모르겠는데 왠지 가렵다는 식으로 적지 않다. 가려움이란 과연 무엇일까?

 

과거에는 '통증'으로 착각했다

가려움에 대한 연구의 역사를 돌아보면, 20세기 이후에야 비로소 세밀하게 연구되기 시작했다. 일본 준텐도 대학 대학원 의학연구과 환경의학연구소의 준텐도 가려움 연구센터(JIRC)의 센터장을 맡고 있는 다카모리 겐지 박사의 말에 따르면, 현재까지 이어지는 가려움 연구의 원점은 미국의 피부과 의사 월터 셰리(1917~2009)가 1950년대에 실시한 조사라고 한다.

 

셰리는 동남아시아를 여행할 때 현지 사람들이 '카우헤지(cowhage, 학명: Mucu-na pruriens)'라는 콩과 식물의 가루를 피부에 발라 쾌감을 얻는다는 사실을 알고, 피부 반응에 대해 자세히 조사했다.

 

그 결과, 쾌감이 가려운 자극에 의한 것이라는 사실과 가려움을 유발하는 물질은 식물의 가시에 포함된 프로테아제라는 단백질이라는 점, 그리고 표피와 진피의 경계 영역을 가시로 자극했을 때 가장 가려워, 이 부위가 가려움을 느끼는 점이라는 사실 등을 밝혀냈다.

 

나중에 피부에서 오는 가려운 신호는 'C 섬유'라는 아주 가는 신경을 통해 전달된다고 밝혀졌는데, 셰리가 제시한 '표피와 진피의 경계'에 말단이 있는 신경이 바로 C 섬유였다. 결국 가려움을 느끼는 위치에 대해서는 비교적 일찍 정확하게 이해되었다. 그렇지만 '가려운 감각'에 대해서는 아주 최근까지 커다란 오해에 싸여 있었다.

 

독일의 생리학자 폰 프라이(1852~1932)는 지금으로부터 약 100년 전인 1922년에 '가려움은 약한 통증이다'는 가설을 발표했다. 그 후, 가려움을 더 자세히 밝힌 사람은 미국 시카고 대학 의학부의 스티븐 로스먼(1894~1963)이었다.

 

로스먼은 1941년에 '가려움은 긁고 싶은 욕망을 일으키는 불쾌한 감각'으로 정의하고, 머리카락으로 피부를 문지르면 가려움이 일어난다고 보고했다. 1943년에는 미국 워싱턴 대학 의학부의 조지 비숍(1889~ 1973)이 피실험자의 피부에 전기 자극을 주어 피부의 같은 위치에 가려움과 통증을 일으키는 데 성공했다. 이런 과정에서 가려움은 약한 통증이라는 잘못된 인식이 정착되었다.

 

그 사실이 밝혀진 것은 1997년 이후의 일로, 가려움의 C 섬유는 마취과 의사인 마틴 슈메르츠(1964~)가 발견했다. 2007년에는 중국의 연구자들이 C 섬유 안의 특수한 인자(GRP)가 가려운 신호를 전달하는 열쇠임을 밝혀냈다.

 

피부는 다양한 세포가 모여 이루어져 있다.

인간의 피부는 1~4mm 정도의 두께로, 바깥쪽부터 '표피' '진피' 피하조직의 3개 층으로 이루어져 있다. 이 가운데 표피는 0.1~0.2mm로 아주 얇으며 바깥쪽부터 '각층' '과립층' '유극층' '기저층‘의 4개 층으로 나누어진다.

 

최하층인 기저층에서는 매일 새로운 세포가 만들어지며 그들이 변화(분화)하면서 위로 점차 밀려 올라가 각층에 이르고, 나중에 때의 형태로 벗겨져 떨어진다. 나이와 부위에 따라 다르지만, 새로운 세포가 생겨나 벗겨져 떨어질 때까지 40~50일 정도 걸리며 이 주기를 '피부의 턴 오버(turn over)'라고 한다.

 

피부에는 가는 털(손바닥과 발바닥에는 없다)과 땀의 출구(땀구멍)가 있다. 진피는 표피의 몇 배에서 몇 십 배의 두께로 탄력성이 강하다. 혈관, 신경, 림프관, 피지샘, 땀샘, 모낭, 모근 등이 있으며, 가려움과 깊은 관련이 있는 면역 세포(비만 세포나 T 세포 등)도 많이 있다. 그 아래의 피하 조직에는 지방을 저장한 세포(지방 세포)가 많다. 성인의 피부를 모두 펼치면 평균 1.6제곱미터 정도의 넓이가 된다. 피부는 인체에서 가장 큰 기관이라고 할 수 있다.

 

가려움은 이상을 알리는 경보장치

통증은 몸의 곳곳에서 느끼지만, 가려움을 느끼는 곳은 피부와 눈·입·목구멍 등에 있는 일부 점막뿐이다. 머릿속이 가렵다거나 위가 가려운 일은 일어나지 않는다. 그렇다면 '가렵다는 감각'은 왜 있는 것일까?

 

피부와 일부 점막은 건조함을 막거나 이물질의 침입을 막는 '방벽'의 기능을 가지고 있다. 가려움은 몸 표면의 방벽에 이상이 있음을 알림과 동시에, 긁는 행위를 유발시켜 '물리적으로 이물질을 제거토록 하는 것 이 목적이다.

 

반면 통증은 몸속의 염증 등으로 인해 유발되며, 몸을 움직이지 않게 함으로써(안정시킴으로써) 염증의 확대를 방어하는 것이 목적이다. 또 가려움의 신호는 C 섬유를 통해 전달되지만, 통증의 신호는 C 섬유만이 아니라 'A 섬유'로도 전달된다. A 섬유는 C 섬유보다 굵고 신호의 전달 속도도 C 섬유 보다 빠르다.

 

가려워서 긁는 현상은 독이나 병원체를 삼켰을 때 일어나는 구토나 설사 등의 현상과 같은 의의를 갖는 것으로 밝혀졌다. 가려운 감각이 없으면 유해 물질이 피부에 달라붙어도 제거하지 못하고 몸속으로 들어와, 생명을 위협하는 사태가 일어날 수 있다.

 

로스먼이 내린 가려움의 정의는 '가려운 감각'과 '긁는 행위'가 일체를 이루고 있다. '소양감'이라는 말이 있는데 '가려워서 피부를 긁고 싶은 느낌'을 말한다. 여기서 소는 '긁는다'는 뜻이고, 양은 '가렵다'는 뜻인데, 이 용어에서도 '가려운 감각'과 '긁는 행위'가 서로 다른 것이 아니라 하나임을 알 수 있다.

 

가려움의 정보는 어떻게 전달될까?

그러면 피부에 붙은 이물질의 정보가 어떻게 뇌에 전달되어 가려움을 느끼고 긁는 행위를 일으키는 것일까?

 

1. 이물질에 의해 피부가 자극을 받으면, 특정세포에서 가려움을 유발하는 물질(가려움 물질, 메디에이터(mediator)라고도 함)이 방출된다.
2. 가려움 물질이 C 세포의 말단(신경 종말)에 있는 '수용체‘와 결합해 전기 신호가 발생한다.
3. 전기 신호가 C 섬유를 타고 척수 뒤쪽(척수 후각)으로 들어가서 척수 앞(척수 전각)으로 나와 뇌까지 이른다.
4. 신호가 대뇌의 다양한 부위를 활성화함으로써 가려움이 생기고 긁는 행위를 일으킨다.

 

가려움 물질로 가장 잘 알려진 것이 '히스타민'이다. 히스타민은 모기에 물리거나 진드기나 꽃가루 등의 알레르기 물질에 노출되었을 때 비만 세포에서 방출된다(비만 세포는 신체의 비만과는 아무 관계없음). 그 밖에 '트립타아제' '사이토카인‘ 'RNA 조각' '신경 성장 인자(NGF)' 등 약 30종의 가려움 물질이 있는 것으로 알려졌다. 각각의 가려움 물질은 특정 세포에서 분비되며, C 섬유에 있는 '특정 수용체’와 결합해 가려움 신경을 흥분시킨다.

 

이물질이 붙어 가려워지고, 긁어서 이물질이 제거되면서 가려움이 억제되면 '해결' 되는 것이다.

 

가려움의 악순환은 왜 생길까?

하지만 그렇게 되지 않는 함정이 있다. 그것은 '긁으면 긁을수록 가려워진다'는 악순환, 즉 itch scratch cycle(이치 스크래치 사이클 : itch는 가렵다. scratch는 긁다)이다. itch scratch cycle은 긁어서 피부 방벽이 무너지면 쉽게 발생한다.

 

방벽이 무너진 피부 조직에서는 표피 세포(케라티노사이트)가 사이토카인을 방출해 가려움을 일으킴과 동시에, 사이토카인이 다른 가려움 물질의 방출을 촉진한다. 방벽에 이상이 생기면 외부로부터 이물질이 침입하기 쉬워지고, 가려움 신경도 자극을 받기 쉬워진다. 이와는 별도로, '긁으면 통증을 느껴 가려움이 사라지는 메커니즘'이 붕괴되는 경우도 있다.

 

신경이 표피 근처까지 뻗으면 더 작은 자극으로도 가려움을 느끼게 된다. 이 현상도 itch scratch cycle과 깊은 관련이 있다고 한다. itch scratch cycle에 빠지게 되는 배경에는 가려움이 쾌감과 깊게 연결되어 있는 점도 있다.

 

일본 자연과학연구기구 생리학 연구소의 가키기 류스케 박사 등은 피실험자의 손목에 가려움을 일으키고, 긁고 있을 때의 뇌 활동을 fMRI(기능적 자기 공명 영상)로 조사했다. 그 결과, '쾌감을 느낄 때 활성화하는 부위‘(중뇌와 선조체 등 이른바 보상계)의 활동이 활발해진다 는 사실을 발견했다.

 

이상의 내용을 정리하면, itch scratch cycle은 '가려운 것은 불편하지만 긁는 것은 쾌감'이라는 상반된 감각의 사이클이 진행되고, 더 진행될수록 가려움을 더 잘 느끼게 되는 '무한 고리'라고 할 수 있다.

 

가려움을 일으키는 질병

벌레에 물리거나 이물질이 침입했을 때 가려워지는 것은 정상적인 신체 반응이다. 그렇지만 질병이나 피부 상태에 따라서는 이물질이 피부에 붙지 않았는데도 피부가 가려워지는 경우가 있다. 가려움은 피부에 원인이 있는 '말초성 가려움'과 피부 이외의 원인으로 일어나는 '중추성 가려움'으로 크게 나눌 수 있다.

 

말초성 가려움으로는 만성 두드러기, 접촉성 피부염, 꽃가룻병(화분증)에 동반된 가려움 등이 알려져 있다. 벌레에 물리거나 식물의 독으로 생기는 가려움 등도 말초성 가려움이다.

 

중추성 가려움은 주로 내장의 질병에 동반되어 가려워지는 것이다. 만성 신부전(콩팥 기능 부족), 간 질환(간경변, 담즙울체성 간질환 등/ '울체'는 '막힌다'는 뜻), 혈액 투석, 암(위암, 유방암, 폐암, 대장암 등), 혈액 질환(백혈병, 철 결핍성 빈혈), 교원병(강피증, 피부근염, 셰그렌 증후군, 전신성 엘리테마토데스 등), 내분비 질환(당뇨병, 갑상샘 기능 저하 등) 등이 중추성 가려움의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.

 

항히스타민제란 말초 신경 말단부에 있는 히스타민 수용체(주로 H 수용체)에 결합하는 약품이다. 항히스타민제가 먼저 결합하면서, 비만세포에서 방출된 히스타민은 히스타민 수용체와 결합할 수 없게 된다. 꽃가루 알레르기에 대한 치료제로 널리 알려져 있다.

 

1990년대 이후 보급되기 시작할 당시의 항히스타민제(제1세대)는 졸음이나 구강 건조 등의 부작용이 컸다. 현재 널리 사용되는 것은 이들 부작용이 개선된 제2세대 항히스타민제로 많은 종류가 판매되고 있다. 꽃가루 알레르기로 인한 가려운 증상의 대부분은 항히스타민제로 극복할 수 있게 되었다.

 

한편 항히스타민제가 듣지 않는 중추성 가려움은 보통 방법으로는 해결되지 않는다. 예를 들면 신장(콩팥) 질환이나 간 질환의 가려움에는 오피오이드(opioid)라는 물질이 관여하고 있다. 오피오이드에는 몇 가지 종류가 있으며, 그 가운데 베타 엔도르핀은 뮤 리셉터라는 수용체와 결합해 가려움을 일으킨다.

 

한편, 다른 다이노르핀이라는 오피오이드에는 카파 리셉터라는 수용체와 결합해 가려움을 제어하는 작용이 있다. 정상적인 생체에서는 두 종류의 오피오이드가 균형적으로 작용하지만, 신장 질환이나 간 질환에 걸리면 베타 엔도르핀이 다이노르핀보다 우위를 차지하면서 가려움증이 생긴다.

 

아토피성 피부염의 가려움

아토피성 피부염에 대해서는 히스타민에 의한 말초성 가려움과 IL-31 등의 히스타민 이외의 가려움 물질에 의한 중추성 가려움이 혼재한다고 알려져 왔다.

 

스테로이드는 신장 위에 있는 부신에서 분비되는 호르몬으로, 면역 반응과 염증을 강력하게 억제하는 효과가 있다. 이것을 인공적으로 만든 것이 스테로이드제인데, 연고로 바르면 그 부위의 면역 세포의 활성화가 억제되기 때문에 가려움도 억제된다.

 

다만, 면역 세포 이외의 세포의 활성화와 정상적인 면역 반응도 억제되기 때문에, 장기간 계속 사용하면 피부가 얇아져 감염되기 쉬워지는 부작용이 생긴다. 따라서 스테로이드제를 대신할 치료제의 개발이 시급할 것으로 보인다. 그리고 2020년에 들어와 일본에서는 IL-31을 포함한 복수의 가려움 물질의 전달 경로를 방해하는 연고(상품명 : 코렉팀 CORECTIM)도 발매되었다.

 

긁고 있는 사람을 보면 자신도 가려워진다

병적이 아닌 가려움인데, 상처가 나아가면서 가려운 이유는 손상된 피부 세포에서 나온 RNA 조각이 '돌 유사 수용체(Toll- Like Receptor)'와 결합해 가려움 신경을 흥분시키기 때문으로 알려졌다.

 

또 fMRI에 의한 연구에서는 ‘가려워서 긁고 있는 사람'을 보는 것만으로도 뇌의 가려움이 높아져 자신도 가려움을 느끼는 것으로 밝혀졌다. 그리고 스트레스 때문에 가려움이 생기는 경우도 밝혀져 있다.

 

사실은 다양한 이유로 가려움이 생기지만, 어떤 가려움이든 기본적인 대책은 피부의 보습일 것이다. 보습을 통해 방벽 기구를 유지하면 좀처럼 itch scratch cycle에 빠지지 않기 때문이다.

 

가려움을 둘러싼 기초 연구의 최전선

현재는 실험용 쥐 등을 이용한 기초 연구도 활발히 진행되고 있다. 예를 들어 다카 모리 센터장은 '세마포린 3A(Sema3A)'라는 단백질의 부족이 난치성 가려움을 일으킨다는 사실을 발견했다. 그리고 Sema3A가 언제 어디서 만들어지며, 어떻게 가려움 신경을 자극하는지에 대해 연구하고 있다. "Sema3A는 표피 세포(케라티노사이트)에서 분비되며, 신경 섬유가 자라는 것을 억제하고 신경을 위축시키는 작용을 한다. 지금까지 우리는 아토피성 피부염 환자의 피부에서는 Sema3A가 거의 만들어지지 않는다는 사실과, 아토피성 피부염과 같은 상태를 보인 실험용 쥐에게 Sema3A를 발라 주면 증상이 개선된다는 사실도 밝혀냈다.

 

그리고 2020년에 들어, Sema3A의 유전자(Sema3A)가 표피의 기저층에서부터 유극층에서 보이는 칼슘 이온의 농도 차에 의해 조절된다는 사실도 밝혀졌다.

 

다카모리 센터장은 이미 제약회사와 함께 '몸속에 Sema3A를 만들게 하는 약품을 개발하기 시작했다고 밝혔다.

 

아토피에는 척수의 글리아 세포도 관여

환자가 많은 아토피성 피부염은 가려움의 기초 연구 중에서도 특히 중시되어, 현재는 '글리아 세포'(신경 세포의 보호와 유지 등에 작용하는 세포의 총칭)에 주목하고 있다. 일본 규슈 대학 약학연구원의 쓰다 마코토 교수팀은 아토피성 피부염 모델 실험용 쥐의 척수에는 글리아 세포의 하나인 '척추 후각 아스트로사이트'가 장기간에 걸쳐 과잉 활성화되어 있음을 발견했다.

 

활성화된 아스트로사이트에서는 '리포카인(LCN2)'이라는 가려움을 증강하는 물질이 만들어진다고 한다. 쓰다 교수팀은 아스트로사이트의 활성화와 LCN2의 생산을 억제하는 약을 개발하고 있어 기대를 모으고 있다.

 

지금까지 아토피성 피부염 실험용 쥐와 정상 실험용 쥐 사이에서 척수 마이크로 글리아 세포 수와 활성화 상황을 비교해, 아토피성 피부염 실험용 쥐에서 활성화한 글리아 세포의 수가 유의미하게 많다는 점을 발견했다. 현재는 글리아 세포를 줄이는 약의 개발을 목표로 하고 있다.

 

연구를 난치성 가려움의 치료에 활용

이제까지 가려움이 신경과 뇌를 거치는 복잡한 메커니즘에 의해 생긴다는 사실을 설명했다. 가려움 물질, 수용체, 신경 전달의 경로, 뇌의 활성화 부위 등이 이만큼 다양하다는 것은 '각각의 가려움에 알맞은 약이 아니면 효과가 없다'는 점을 강하게 말해 준다. 게다가 아직 밝혀지지 않은 가려움의 메커니즘도 많을 것으로 생각된다.

palms@ coconutpalms.info
출처: 뉴턴 2020-12